А   Б  В  Г  Д  Е  Є  Ж  З  І  Ї  Й  К  Л  М  Н  О  П  Р  С  Т  У  Ф  Х  Ц  Ч  Ш  Щ  Ю  Я 


Алкілуючі речовини

Алкілуючі речовини порушують структуру хромосом і викликають у них мутації. У процесі розподілу з'єднані частини хромосом не можуть розділитися, що і веде до нежиттєздатності статевих клітин. За більш пізньої гіпотезі Тіміс[11], Дія алкілуючих речовин є більш складним і полягає в тому, що вони зв'язуються з пурином та гуанідину нуклеїнової кислоти і порушують синтез ДНК.

Алкілуючі речовини - це сполуки, за допомогою яких відбувається заміщення атома водню вмолекулі якої-небудь речовини на алкільних груп. Вони легко вступають в хімічні реакції алкілування з різними сполуками клітини, в тому числі з білками і нуклеїновими кислотами. Якщо при цьому в реакцію залучається значна частина молекул клітини, тоостання може загинути. Доза алкілуючі агента повинна бути підібрана так, щоб залишити в статевих клітинах комахи недоторканими більшість життєво важливих молекул і тим самим викликати безпліддя комахи, але зберегти його живим. У стерилізуючих дозахалкілуючі речовини впливають на хромосоми, вражаючи в одній або декількох точках молекулу ДНК.

Алкілуючі речовини викликають наступні незвичайні явища: мутагенез, тератогенеза, канцерогенез, канцеростаз і статеву стерилізацію, особлива самців. Не всісполуки надають таку дію на кожен з видів.

Алкилирующими речовинами можуть бути похідні етиленімін.

Дія алкилирующих речовин, які далі розглядаються більш докладно, кожне окремо, може бути коротко суммировано наступнимчином.

З ряду алкилирующих речовин тільки один азотистий іприт на фізіологічно ефективному рівні змінював ДНК in vitro. Звідси випливає, що, по-видимому, алкілуючі з'єднання кожного класу можуть надавати одне і те ж біологічну дію в результатірізних змін в молекулах.

Токсикологія деяких алкилирующих речовин несприятлива як в якісному, так і в кількісному відношенні. Токсичність інших сполук в кількісному відношенні не надто відрізняється від токсичності пестицидів, широковживаних в даний час, але в зв'язку з особливим характером поразок, що викликаються ними, реально постає питання, чи буде безпечним застосування будь-якого з алкілуючих речовин поза рамками суворого виробничого контролю.

В якості алкілуючих речовин булизастосовані також і.

РОСС, Біологічні алкілуючі речовини, Изд.

Ймовірно, багато алкілуючі речовини, а також і Антім-таболіти здатні викликати загибель оогоній і сперматогонії. Загибель цих клітин може бути пов'язана з розривом хромосом і подальшимпорушенням мітозу, але вона може також відбуватися без поділу клітин.

Група біологічно активних алкилирующих речовин, відібраних для обговорення в цій главі, включає етиленімін, метансульфонат і хлоретілом-ни. Вважають, що стерилізують дію цихречовин обумовлено алкілуючі-ристанням одного або декількох нуклеофільних з'єднань, що заважає їх використанню в процесі розмноження комах. Однак не відомо, які саме молекули піддаються алкілування.

Передбачуваним механізмом діїалкилирующих речовин було утворення поперечних зв'язків між різними молекулами ДНК, хоча і визнавалося, що можливо алкілування ДНК і яким-небудь іншим шляхом. Крім того, необхідно відзначити, що етерифікація фосфатних або карбоксильних груп може призводити дозміни проникності клітинних оболонок.

У разі дії алкілуючих речовин (галогенні алкіл або ефіри сірчаної кислоти) на різні солі ціанистоводнева кислоти виходять ізомери двох типів.

Алкени в якості алкілуючих речовин частішезастосовують у промисловості, ніж в лабораторіях.

На відміну від алкилирующих речовин ГМФ не виявляє або майже не впливає на кровотворення, однак, незважаючи на це, щури, що отримували 40 мг /кг на добу протягом 103 днів, були більш сприйнятливі до пневмонії, ніжконтрольні.

На відміну від антиметаболітів алкілуючі речовини діють сильніше на зрілі спермотозоидов, тому їхня дія ефективніше проти самців. Відомі антиметаболіти, що порушують травлення у гризучих комах. Антіметаболіт, що надходить укишечник, діє на ферменти травлення, в результаті чого порушується нормальне розщеплення їжі, що і веде до загибелі комахи від голоду.

Оскільки афолат являє собою алкилирующее речовина, він може бути небезпечним, якщо його застосовують безретельного обліку різних біологічних ефектів. Тому розведення м'ясних мух для масових дослідів[10]виробляли з особливою обережністю, кожен етап цього процесу ретельно контролювали і обробки хемостерілізатором з етіленамін групамиздійснювали прийомами, безпечними для працюючих.

Придушення включення гліцину-1 - С14 у білки клітин водяночной пухлини Ерліха як функція концентрації алкілуючі речовини 3-хлоретілметансульфоната. Фактор концентрації 1042 мМ, витримування в 2 мМ гліцину-1 - С14тривало 60 хвилин після попереднього 30-хвилинного витримування з алкілуючі речовиною в фосфатної середовищі Кребса-РІнгера при 37 С, газова фаза. Фаза включення, подавляемая алкілуючі речовиною, не могла бути визначена на підставі наявних даних. Енергопродукціюдихання, по-видимому, зачіпається, але якесь безпосереднє дію на процес включення безсумнівно, що доводиться дослідами, проведеними при анаеробних умовах.

Деякі досліджувані хемостерілізатори, особливо алкілуючі речовини, деякіантиметаболіти та антибіотики діють, як хромосомні отрути. Колхіцин діє, як мітотичний отрута веретена. Цілий ряд ймовірних хемостерілізаторов (наприклад, тіосечовини), мабуть, не викликає жодного з цих ефектів і володіє досить добре з'ясованиммеханізмом дії. Нарешті, можна сказати, що лише у небагатьох, якщо не у всіх перспективних хемостерілізаторов, не мається нез'ясованих побічних впливів.

Є докази[149], Що деякі алкілуючі речовини, наприклад діетілсульфат іетілметансульфонат, викликають розриви хромосом і що більшість возз'єднань проходить внутріхромосомно. Це призводить до утворення великої кількості хромосомних інверсій, але не транслокацій або перебудов.

Картина загибелі після введення повторних доз алкилирующихречовин нагадує сповільнений летальний синдром після введення одноразової дози з тією різницею, що шлунково-кишкові ознаки та патологія менш виражені.

Нижчі діалкілсульфати мають обмежене застосування в якості алкілуючих речовин. Вони менш активні,ніж галоїдні елкіли. Діалкілсульфати, алкільні групи яких містять чотири і більш атомів вуглецю, не знаходять технічного застосування.

Активоване порфіроміцін, мабуть, діє як біфункціональних алкилирующее речовина, що підтверджуєтьсяутворенням поперечних зв'язків між додатковими гілками ДНК. Активуючий компонент був обложений зі звільненого від клітин лізату центрифугуванням при 198000 Х /г протягом 90 хвилин. Було також доведено, що фірмовий препарат діафорази здатний активуватипорфіроміцін в присутності НАДФ.

Діметілмілеран, мабуть, одне з менш реакційних алкилирующих речовин, оскільки цистеїн не захищає щурів від токсичної дії цього препарату. Встановлено, однак[205, 206], Що мілеран реагує з сульфгідрильнимисполуками в організмі щурів.

Наскільки нам поки відомо, деякі з аналогів алкилирующих речовин дуже подходящи щодо їх малої токсичності. Деякі з них викликають одне або більше таких же небажаних поразок, як і алкілі-ючий речовини, але,чи відноситься це до всіх представників даної групи сполук, ще не відомо. Якщо навіть в дослідах будуть виявлені небажані форми поразок, можливо, для цього потрібні настільки високі дози, що це буде практично виключати небезпека ураження.

Яквказувалося вище, антиметаболіти стерилізують переважно самок, а алкілуючі речовини - похідні етиленімін - самців комах.

Нижчі Монохлорид знаходять широке застосування в хімічному синтезі в якості алкілуючих речовин. Хлористий етилзастосовується також для місцевої анестезії.

Зниження освіти еритропоетину може поступово привести до невдачі лікування новоутворень алкилирующими речовинами, оскільки Стенслі і Шіоп[84], Встановили, що вірусна індукція саркоми ретикулярних клітин іміелоерітролейкеміі у мишей може придушуватися введенням доз еритропоетину, отриманого від кроликів.

Антиметаболіти також володіють багатьма з тих же властивостей, якими володіють алкілуючі речовини та їх аналоги. Їхня відмінність полягає в тому, що вони сильніше вражаютьсамок, ніж самців, як у комах, так і у ссавців. Друга відмінність полягає в тому, що великі дози метаболіту можуть усунути дію антиметаболітів, в той час як ефективного засобу проти алкилирующих речовин немає.

Найбільш вивчені імають найбільшу перспективу для застосування в якості стерилізаторів радіоміметіческіе алкілуючі речовини. Ці речовини на клітини рослин і тварин діють подібно з іонізуючими випромінюваннями. Найбільшою стерилізуючої активністю серед цієї групивідрізняються похідні сірчаного і азотного іприту, епоксиди, р-Лактовіт, ефіри метан-сульфокислоти і етиленімін.

Велика увага приділяється подібністю, існуючому між дією випромінювання і дією токсичних алкилирующих речовин, наприклад сірчаних і азотниханалогів іприту, діепоксідов та ін Особливе значення надають результатами генетичних і цитологічних досліджень, наприклад даними про розриви, транслокації та зчепленні хромосом, а також про мутаційних ефектах.

Теоретична ефективність хемостерілізаторов іінсектицидів. Хемостерілізатори комах за характером дії можна розділити на дві групи - антиметаболіти і ра-діоміметріческіе алкілуючі речовини. Антиметаболіти - речовини, подібні за хімічною структурою з життєво важливими речовинами, необхідними длябіосинтезу. Клітка, використовуючи антиметаболіти, синтезує чужі, непридатні для неї хімічні сполуки.

Добре відома ефективність захисної дії тіосечовини проти фізіологічних пошкоджень, що викликаються опроміненням або радіоміметіческіміалкилирующими речовинами. Оскільки і опромінення і зазначені хи Мікат ефективні як стерилізаторів, важко уявити собі біохімічні реакції тіосечовини, які можуть бути пов'язані з її стерилізує дією. Є повідомлення[250]про придушення влабораторних дослідах окисного фосфорилювання мітохондрій салату-латуку, однак там же зазначається, що тіомочевіна іноді фактично стимулювала цей процес в живих рослинах.

Великі дози цієї похідного азотистого іприту викликають у піддосліднихтварин цитотоксичну поразку, типове для алкілуючих речовин в цілому і для іприту в особливості.

Та обставина, що настільки багато хто з дій аналогів такі ж, як і самих алкилирующих речовин, дозволяє припускати, що обговорюване їх діюзовсім не пов'язано з алкилированием, навіть коли мова йде про самих алкилирующих речовинах.

Алкілових ефіри целюлози з тією ж четирехфакторной разпозвен-ностио отримують дією на целюлозу або алкаліцеллюлозу різних алкилирующих речовин.

Хочаосвіту і відкладання яєць скорочуються і часто повністю предотвращаются деякими сполуками (наприклад, алкилирующими речовинами), які викликають також домінантні летальні і інші мутації, багато хімікати, які знижують плодючість, являють собоюнеефективні мутагени. Ймовірно, всі ці хемостерілізатори викликають безпліддя різним чином; схожість кінцевого результату зовсім не вказує на однаковий механізм дії.

Рушійні сили, що викликають розбіжність зарядів R і Y -, створюються дією полярнихмолекул розчинника на непрореагировавшего алкилирующее речовина. Для початкового розщеплення потрібно багато енергії, і вона частково компенсується енергією сольватації новообразующіхся іонів. Утворився іон Карбонія швидко реагує з якими наявниминуклеофілами-ними атомами. До факторів, що впливає на швидкість алкілування типу S Nl відносяться легкість утворення іона карбону, реакційна здатність залишкової групи і іонізуюча здатність розчинника.

Висловлено припущення, що пригнічення, пов'язане зоксидазної системи, з'єднаними НАД, може бути головною реакцією алкилирующих речовин.

Придушення сукціноксідази-цитохром-с-редуктази з печінки пацюки 3-хлоретілметансульфонатом. Грунтуючись на кінетиці процесу і даних дослідження ферментів, булозапропоновано, що придушення дихання 2-хлоретілметансульфонатом викликано фізичною дією алкілуючі речовини на ланцюг перенесення водню всередині клітини.

Сімоне і Арчер[42]досліджували алкілування бензолу, застосовуючи хлористий бензил, коричну кислоту і алліловий спирт в якості алкілуючих речовин, а в якості кислотного каталізатора - фтористий водень.

Коннорс і Елсон[57]встановили, що тіоловою з'єднання не знижували токсичності тіоТЕФ для щурів, хоча ними відмічена деяка захист проти інших радіоміметіческіх алкилирующих речовин. Здатність тіолових сполук знижувати токсичність може бути наслідком детоксикації, в результаті з'єднання з алкілуючі речовиною або захисту, в результаті хімічного прикриття чутливої ??мішені, як при утворенні дисульфідів. Більше висловлювань мається на користь першого із зазначених механізмів дії.

Це з'єднання, 1 4-діметансульфоноксібутан, не є хорошим хемо-стерилізатором, але завдяки йому було виявлене цікаве явище, якого не помічали при роботі з іншими алкилирующими речовинами. Це явище можна розглядати як особливу форму тератогенеза, при якому деформація полягає в повному зникненні зародкових клітин.

Джексон вказував, що можливість спадково переносимого пошкодження висуває питання про те, викликаються Чи пошкодження, які поки не були виявлені, дійсно в фазах сперматогенезу, які здавалися непорушними після впливу алкилирующими речовинами.

Та обставина, що настільки багато хто з дій аналогів такі ж, як і самих алкилирующих речовин, дозволяє припускати, що обговорюване їх дію зовсім не пов'язано з алкилированием, навіть коли мова йде про самих алкилирующих речовинах.

Незважаючи на малу кількість інформації про уразливість клітин яєчника для ксенобіотиків, є дані, які ясно показують, що яйцеклітини можуть бути пошкоджені або зруйновані такими агентами. Алкілуючі речовини руйнують яйцеклітини у людини і у тварин в експерименті. Свинець токсичний для яєчників. Ртуть і кадмій викликають пошкодження яєчника.

Ці сполуки становлять найбільший клас хемостерілізаторов, і, можливо, вони найбільш активні. Алкілуючі речовини містять одну, дві або більше алкилирующих груп і зазвичай діляться на моно -, ди - і поліфункціональні.

Бейкера заснована на виборчій і необоротному алкілуванні ферменту в точці, близької до активного центру або в самому центрі. Оскільки алкілуючі речовини зазвичай викликають необоротне безпліддя, його дослідження інгібіторів, що діють на активні центри, заслуговують на увагу тих, хто займається хемостерілізаторамі.