А Б В Г Д Е Є Ж З І Ї Й К Л М Н О П Р С Т У Ф Х Ц Ч Ш Щ Ю Я
Ерготоксин
Эрготоксин, или эргокорнин (темп, плавл. Эрготоксин и эрготинин отличаются от другой пары изомеров - эрготамина и эрготаминина - только тем, что они дают при гидролиза диметшшировиноградную кислоту (СН 3) 2СН - СО-СООН, в то время как вторая пара изомеров дает пировиноградную кислоту. Остальные продукты расщепления то же, а именно - лизер-гиновая кислота, левовращающий фенилаланин и правовращающих пролин; установлено также наличие (-) - фенилаланина и (-) -) - пролина. Нахождение последнего необычно, поскольку он НЕ является нормальной составной частью белков. Поскольку эти аминокислоты встречаются обычно вместе, связанные амидной или пептидной связью, и поскольку июжно считать почти доказанным. Но остается невыясненным порядок, в котором связаны эти составные части молекулы.
Принципиальная схема одной фазы линейного регулятора ЛР. Эрготоксин, как и другие алкалоиды спорыньи, применяемые Издавна после родов при атонических кровотечениях матки имеет способность повыше кровяное давление. В противоположность тому редергам НЕ вызывает спазмов маточной мускулатуры, а также сосудов, и, наоборот, обладает выраженной способностью к периферических расширению сосудов.
Кристаллический эрготоксин C35H39O5N5 выделяется из смеси ал. Смесь алкалоидов в количестве 1 г, растворенную в 50 мл хлороформа, пропускают через колонку хроматограммы-фпрующей Оклей алюминия. Следующая фракция содержит также правовращающие вещества. Остаток от высушивания этой фракции при комнатной температуре, перекристаллизованный из бензола, является чистым основанием эрготоксина.
Кристаллический эрготоксин C35H39O5N5 выделяется из смеси ал калоидов следующим способом. Смесь алкалоидов в количестве 1 г, растворенную в 50 мл хлороформа, пропускают через колонку хроматограммы-фирующей окиси алюминия. Следующая фракция содержит также правовращающие вещества. Остаток от высушивания этой фракции при комнатной температуре, перекристаллизованный из бензола, является чистым основанием эрготоксина.
Этансулъфонат эрготоксина - Батш кристаллический порошок, не растворимый в воде, разлагающийся на свету и воздухе. Им пользуются как стандартом активности, алкалоидов спорыньи.
Аналогичным способом удается разделение смеси эрготоксина и эрготинина; при этом из фракции, содержащей вещество, вращающее плоскость поляризации вправо, получается хорошо кристаллизующийся эрготин, а из фракции, содержащей левовращающее вещество, после выпаривании и растворения остатка в минимально количестве бензола можно Получить с хорошим выходом основание эрготоксина в виде кристаллов.
Дигидроэрготоксин получается при каталитическими восстановлении 76134 эрготоксина, получаемый из спорыньи. Гидрирования производят в уксусной кислоте в присутствии катализатора Адамса-Шрайнера, Применяя давление 21 /s атм.
Смеси эрготамин - ацетон, эрготамин - бензол, эрготоксин - бензол можно анализировать таким же способом.
Сравнительная оценка активности двух других практически принципиальных эргоалкалоидов - эрготоксина и эрготамина показала отсутствие разницы в их действии на матку, но по токсическому действию, в частности - по способности вызывать гангрену гребня петуха, эрготоксин в 2 - 3 раза активнее эрготамина.
Склероции содержат сильнодействующие алкалоиды (производные лизергиновой кислоты - эргобазины, эрготоксины, эрготамины), применяемые в качестве лечебных средств. для получения ЭТИХ веществ рожь искусственно заражают спорыньи.
Цикл развития возбудителя спорыньи Claviceps purpurea. Склероций содержат сильнодействующие алкалоиды (производные лизергиновой кислоты - эргобазины, эрготоксины, эрготамины), применяемые в качестве лечебных средств. Для получения ЭТИХ веществ рожь искусственно заражают спорыньи.
Алкалоиды спорыньи подразделяются на несколько основных групп - группы эрготамина, эргометрина, эрготоксина и менее важную группу клавина.
В 1945 г. при тщательной фракционированной кристаллизации ди - (тг-толил) - /- тартрата эрготоксина последний разложен на эргокристин и два новых алкалоид - эргокорнин и эргокриптин, Которые подобно другим алкалоидам спорыньи являются правовращающих изомерами и способны превращаться в эргокорнинин и эргокриптинин. Псевдоэрготинин оказался эргокорнином, загрязненным эргокриптинином, а эрготинин - недостаточно чистым эргокристинином.
Гидергин выпускается в виде ампульного раствора, содержащего 00003 мг смеси метансульфонатов гидрированных алкалоидов группы эрготоксина в 1 мл.
Таким образом, мы видим, что в отличие от всех прочих известных алкалоидов в строение эрготоксина и его аналогов входят аминокислоты, Соединенные, по-видимому, по типу полипептидов. Этот тип является совершенно новым в химии алкалоидов, а именно: смешанным типом белкового алкалоид полипептидно-основного характера. Эрго-Тамино и эрготаминин дают при распаде аналогичные продукты. Наряду с лизергиновой кислотой получаются пролин и фенилаланин, но вместо изо бутироилмуравьиной кислоты получается ее низший гомолог - пировиноградная кислота, имеющая на два углеродных атома меньше. Таким образом, продукты распада всех четырех алкалоидов сходны между собой, а различие между ними заключается, по-видимому, в этой конечной кислоте. Интересно, что это небольшое различие сильно отражается на их фармакологических свойствах. Наиболее активным в фармакологическом отношении является эрготамин, а эрготоксин отличается нежелательными побочнымы действиями, несмотря на то, что разница в структуре в них незначительна.
Для оценки вегетативной регуляции сердечно-сосудистой деятельности В. Н. Тугаринова, С. В. Елисеева, Л. С.Андреева (1967) рекомендуют следующие функциональные пробы: нагрузка эрготоксином (блокирует а-адренорецепторы), атропином (блокирует М - холинорецепторы), прозерином (обладает антихолин-эстеразной активностью) и эфедрином (обладает антиаминооксидазной активностью) при введении под кожу.
Терапевтическая оценка эргоалкалоидов основана, главным образом, на их действии на матку, причем практическое применение в медицине имеют эрготамин, эрготоксин и эргометрин. Наиболее активным в этом отношении является эргометрин, який по способности вызывать сокращение матки примерно вдвое превосходит эрготоксин и эрготамин. Одновременно он в 3 - 4 раза менее токсичен, чем последние. Симпато-литический эффект в эргометрина выражен слабо. Из-за отсутствия сосудосуживающего действия он быть не может определяться по посинения гребня петуха; эргометрин также НЕ является антагонистом адреналина.
Сравнительная оценка активности двух других практически принципиальных эргоалкалоидов - эрготоксина и эрготамина показала отсутствие разницы в их действии на матку, но по токсическому действию, в частности - по способности вызывать гангрену гребня петуха, эрготоксин в 2 - 3 раза активнее эрготамина.
Помимо ЭТИХ препаратов, в которых используется активность всей суммы алкалоидов и других физиологически активных веществ, содержащихся в спорыньи, широко применяются также индивидуализированные алкалоиды спорыньи: тартрат эрготамина (Гинер-ген) Ш1; этансульфонат эрготоксина (часто Используемый в качестве стандарта активности алкалоидов спорыньи), эргометрин (эргоновин, эрготрат) - в виде малеата и гидракрилата.
Аналогичным способом удается разделение смеси эрготоксина и эрготинина; при этом из фракции, содержащей вещество, вращающее плоскость поляризации вправо, получается хорошо кристаллизующийся эрготин, а из фракции, содержащей левовращающее вещество, после выпаривании и растворения остатка в минимально количестве бензола можно Получить с хорошим выходом основание эрготоксина в виде кристаллов.
К физиологически активным алкалоидам относятся левовраща-ющие изомеры. Из них эрготоксин, эрготамин и эргоновин применяются в медицине. Алкалоиды спорыньи находят себя применение благодаря их действию на матку и кровеносные сосуды. В многочисленных препаратах используется активность всей суммы алкалоидов спорыньи. В число их входят и простые экстракты, как, например, официально принятый жидкий экстракт и неокрашенные препараты. Основным назначением их является стимуляция сокращений мышц матки, с целью прекращения послеродовых кровотечений, и инволюция всей матки.
Этим способом они разделили алкалоиды группы эрготоксина, эрготамина и гидрированные алкалоиды.
Принципиальная схема одной фазы линейного регулятора ЛР. Дигидроэрготоксин является значительно менее токсичным, чем негидрированный препарат. При внутривенно введении кроликам 632 LD50 составляет для эрготоксина 17 января мг /кг, а для ди-гидроэрготоксина 35 0 мг /кг.
Спутниками его являются а - и /S - т р у к с и-лины, циннамил кокаин и их производные: экгонин (XI) и бензоил-э к г о н и н, Которые находятся и в самых листьях кока вероятно как продукты превращения кокаина; из экгонина синтетически получают кокаин. Сочетание пиридинового ядра с индольным содержит главные физиологически действующие начала спорыньи - эрготоксин C35H41N5Oe и э р г о и-м и н CjaHajNsOj. Такое же сочетание содержит гармалин (XII), его спутник из степной руты (Peganum harmala), растущей в Астраханском и Туркестанским степях, применяется как средство против нек-рых форм гриппа и против малярии.
Эргоалкалоиды уже в малых дозах (0 2 - 0 5 MS) оказывают сильное действие на организм животных, суживая сосуды, вызывая усиление и ускорение ритмических сокращений матки и повышая ее тонус. Наиболее активным является эргометрин, який по способности сокращать матку примерно вдвое превосходит эрготоксин и эрготамин. Гидрированием эргоалкалоидов могут быть получены дигидроэргоалкзлоиды, Которые обладают выраженной способностью пониже кровяное давление.
Хроматографии па бумаге ЭТИХ продуктов гидролиза долгое время приходилось пользоваться для идентификации алкалоидов групп эрготоксина или эрготамина (Фостер и сотрудники), поскольку прямое определение было невозможным. Кош-тирж и сотрудники, а также Танака и Сугава 12]относилы алкалоиды к определенной группе (эрготоксина или рготамипа) по характеру выделенных кетокислот.
Терапевтическая оценка эргоалкалоидов основана, главным образом, на их действии на матку, причем практическое применение в медицине имеют эрготамин, эрготоксин и эргометрин. Наиболее активным в этом отношении является эргометрин, який по способности вызывать сокращение матки примерно вдвое превосходит эрготоксин и эрготамин. Одновременно он в 3 - 4 раза менее токсичен, чем последние. Симпато-литический эффект в эргометрина выражен слабо. Из-за отсутствия сосудосуживающего действия он быть не может определяться по посинения гребня петуха; эргометрин также НЕ является антагонистом адреналина.
Последняя пара водорастворимых оснований оказалась гидроксипропиламидамы лизергиновой и изолизергиновой кислот соответственно. Позднее Stoll подразделила высокоактивный природные эргоалкалоиды на четыре группы: эрготамина, включающую эрготамин, эрготаминин, эргозин и эргозинин; эрготоксина, включающую эргокристин, эргокристинин, эргокриптин, эргокриптинин, эргокорнин, эрго-корнинин; эргостина, включающую эргостин и эргостинин; эргометр на, включающую эргометрин и эргометринин. Практический интерес представляют также C.
Среди них встречаются антагонисты адреналина, серотонина, ингибиторы пролактина. Эргоновин (в виде соли малеиновой к-ты) останавливает послеродовые кровотечения. Эрготоксин - смесь эргокристина, эргокорнина и эргокриптина - обладает сильным симпа-толитич. Дигидроэрготоксин - смесь соответствующих 10 сентября-дигидропроизводных - применяется при лечении сосудистых заболеваний.
Применение спорыньи в медицине в качестве маточного кровоостанавливающего средства было известно уже давно. Исследованием действующих веществ спорыньи занимались Многочисленные авторы (Драген-дорф, Коберт, Якоби и др.), Но выделение индивидуального алкалоид - эрготинина - осуществлено лишь в 1875 г. Танрэ. В 1906 г. был изолированом второй кристаллический алкалоид - эрготоксин, а в 1918 г. еще два - эрготамин и эрготаминин. В последующем из спорыньи было выделено еще несколько алкалоидов: псевдоэрготинин, эргоклавин, эргобазин, эрго-метрин, эргостетрин и эрготоцин. После точного сравнения свойств ЭТИХ алкалоидов оказалось, что они идентичны и отличаются различной степенью чистоты.
Что касается алкалоидов, то одни только алкалоиды спорыньи добывают из микроорганизма. Хотя в настоящее время склероции спорыньи (Secale cornutum получают главным образом путем искусственного заражения ржи возбудителем спорыньи (Claviceps purpurea), Глубинная культура определенных штаммов Claviceps paspali тоже начинает вызывать интерес с экономической точки зрения. Алкалоиды спорыньи, производные лизергиновой кислоты (эрготамин, эрготоксин), применяются при лечении сосудистых заболеваний и мигрени, а также известны как галлюциногены.
Эргоновин (эрготрат, эргометрин) выпускается в двух видах, а именно, малеата эргоновина и гидракрилата эргоновина (эрго-трат Н) в таблетках для внутреннего потребления, а также в ампулах со стерильными раствором для внутривенных и внутримышечных инъекций. Свободное основание, эргоновин, хорошо растворимы в воде. Оно действует на матку в меньших дозах, чем эрготамин или эрготоксин и менее токсично, чем эти алкалоиды.
Хроматографии па бумаге ЭТИХ продуктов гидролиза долгое время приходилось пользоваться для идентификации алкалоидов групп эрготоксина или эрготамина (Фостер и сотрудники), поскольку прямое определение было невозможным. Кош-тирж и сотрудники, а также Танака и Сугава 12]относилы алкалоиды к определенной группе (эрготоксина или рготамипа) по характеру выделенных кетокислот.
Выделенной основание экстрагируют эфиром, из экстракта отгоняют эфир и остаток растворяют в спирте. Количество взятого к анализу дигидроэрготоксин быть не должно превышать 20т, так как в противном случае образуются на хроматограмме хвосты. Полученную хроматограмму наблюдают в УФ-свете, причем пятно негидрированного эрготоксина (R, 057 или при заменетолуола бензолом - 078) характеризуется фиалково-синей флуоресценцией. Впоследствии на хроматограмму наносят реактив Вазицкого, який окрашивает пятно дигидроэрготоксин (а также и эрготоксина) в красновато-лиловый цвет, быстро переходящий в синий. Интенсивность окраски повышается при хранении хроматограммы на воздухе (16 - 20 час. Указанный метод позволяет наряду с 107 дигидроэрготоксин определить 1т негидрированного эрготоксина. Остаток обрабатывают 4 порциями воды (532 и 2 мл), полученный раствор экстрагируют 3 порциями по 5 мл и 2 порциями 3 мл хлороформа для удаления соответствующих алкалоидов. К 10 ил полученного раствора прибавляют 1 мл 20 -ной серной кислоты, 2 мл 2% - ного раствора соли Рейнеке и смесь выдерживают около 18 часов в холодильнике. Осадок рейнекаты отфильтровывают через фильтр G-3 Промывают 3 порциями ледяной воды по 2 мл и растворяют в 5 мл ацетона. Метод может быть применена для определения Иохимбин в присутствии атропина, эрготоксина, папаверина и люминала. В присутствии последних двух препаратов смесь сначала обрабатывают многократно водой, хлороформом и спиртом, после чего производят гидролиз спиртового раствора.
Кристаллический эрготоксин C35H39O5N5 выделяется из смеси ал. Смесь алкалоидов в количестве 1 г, растворенную в 50 мл хлороформа, пропускают через колонку хроматограммы-фпрующей Оклей алюминия. Следующая фракция содержит также правовращающие вещества. Остаток от высушивания этой фракции при комнатной температуре, перекристаллизованный из бензола, является чистым основанием эрготоксина.
Кристаллический эрготоксин C35H39O5N5 выделяется из смеси ал калоидов следующим способом. Смесь алкалоидов в количестве 1 г, растворенную в 50 мл хлороформа, пропускают через колонку хроматограммы-фирующей окиси алюминия. Следующая фракция содержит также правовращающие вещества. Остаток от высушивания этой фракции при комнатной температуре, перекристаллизованный из бензола, является чистым основанием эрготоксина.
Что касается состава и строения ЭТИХ алкалоидов, то здесь внесли ясность то же американские ученые Джекоби и Крейг. Состав ЭТИХ алкалоидов выражается формулой, которая значительно проще, чем в ранее открытых алкалоидов. Джекоб и Крейг выделил алкалоид, який они считают идентичным с так называемым эргобазином штоле. Подвергая это вещество гидролизу, они получили ту же самую лизергиновую кислоту, как и при гидролиза эрготоксина и его аналогов. Эта кислота является характерной для всей этой группы алкалоидов. По-видимому, она же и является носительницей основных фармакологических свойств ЭТИХ веществ.
Бриндл и сотрудники исследовавшему их разделение на бумагах, пропитанных буферным растворами с различными значениями рН при этом, однако, алкалоиды давали растянутый пятна и плохо отделялись друг от друга. Тужон и Ваштаг[2]пользовались, например, системой толуол - Петрол-ный эфир - метанол, в которой отделялись лизергиновая кислота, эргоба-зин, эрготамин и эргозин, но алкалоиды группы эрготоксина (право-и левовращающие) перемещались в виде одного пятна.
Выделенной основание экстрагируют эфиром, из экстракта отгоняют эфир и остаток растворяют в спирте. Количество взятого к анализу дигидроэрготоксин быть не должно превышать 20т, так как в противном случае образуются на хроматограмме хвосты. Полученную хроматограмму наблюдают в УФ-свете, причем пятно негидрированного эрготоксина (R, 057 или при заменетолуола бензолом - 078) характеризуется фиалково-синей флуоресценцией. Впоследствии на хроматограмму наносят реактив Вазицкого, який окрашивает пятно дигидроэрготоксин (а также и эрготоксина) в красновато-лиловый цвет, быстро переходящий в синий. Интенсивность окраски повышается при хранении хроматограммы на воздухе (16 - 20 час. Указанный метод позволяет наряду с 107 дигидроэрготоксин определить 1т негидрированного эрготоксина. Таким образом, мы видим, что в отличие от всех прочих известных алкалоидов в строение эрготоксина и его аналогов входят аминокислоты , Соединенные, по-видимому, по типу полипептидов. Этот тип является совершенно новым в химии алкалоидов, а именно: смешанным типом белкового алкалоид полипептидно-основного характера. Эрго-Тамино и эрготаминин дают при распаде аналогичные продукты. Наряду с лизергиновой кислотой получаются пролин и фенилаланин, но вместо изо бутироилмуравьиной кислоты получается ее низший гомолог - пировиноградная кислота, имеющая на два углеродных атома меньше. Таким образом, продукты распада всех четырех алкалоидов сходны между собой, а различие между ними заключается, по-видимому, в этой конечной кислоте. Интересно , что это небольшое различие сильно отражается на их фармакологических свойствах. Наиболее активным в фармакологическом отношении является эрготамин, а эрготоксин отличается нежелательными побочнымы действиями, несмотря на то, что разница в структуре в них незначительна.
Выделенной основание экстрагируют эфиром, из экстракта отгоняют эфир и остаток растворяют в спирте. Количество взятого к анализу дигидроэрготоксин быть не должно превышать 20т, так как в противном случае образуются на хроматограмме хвосты. Полученную хроматограмму наблюдают в УФ-свете, причем пятно негидрированного эрготоксина (R, 057 или при заменетолуола бензолом - 078) характеризуется фиалково-синей флуоресценцией. Впоследствии на хроматограмму наносят реактив Вазицкого, який окрашивает пятно дигидроэрготоксин (а также и эрготоксина) в красновато-лиловый цвет, быстро переходящий в синий. Интенсивность окраски повышается при хранении хроматограммы на воздухе (16 - 20 час. Указанный метод позволяет наряду с 107 дигидроэрготоксин определить 1т негидрированного эрготоксина. .
Принципиальная схема одной фазы линейного регулятора ЛР. Эрготоксин, как и другие алкалоиды спорыньи, применяемые Издавна после родов при атонических кровотечениях матки имеет способность повыше кровяное давление. В противоположность тому редергам НЕ вызывает спазмов маточной мускулатуры, а также сосудов, и, наоборот, обладает выраженной способностью к периферических расширению сосудов.
Кристаллический эрготоксин C35H39O5N5 выделяется из смеси ал. Смесь алкалоидов в количестве 1 г, растворенную в 50 мл хлороформа, пропускают через колонку хроматограммы-фпрующей Оклей алюминия. Следующая фракция содержит также правовращающие вещества. Остаток от высушивания этой фракции при комнатной температуре, перекристаллизованный из бензола, является чистым основанием эрготоксина.
Кристаллический эрготоксин C35H39O5N5 выделяется из смеси ал калоидов следующим способом. Смесь алкалоидов в количестве 1 г, растворенную в 50 мл хлороформа, пропускают через колонку хроматограммы-фирующей окиси алюминия. Следующая фракция содержит также правовращающие вещества. Остаток от высушивания этой фракции при комнатной температуре, перекристаллизованный из бензола, является чистым основанием эрготоксина.
Этансулъфонат эрготоксина - Батш кристаллический порошок, не растворимый в воде, разлагающийся на свету и воздухе. Им пользуются как стандартом активности, алкалоидов спорыньи.
Аналогичным способом удается разделение смеси эрготоксина и эрготинина; при этом из фракции, содержащей вещество, вращающее плоскость поляризации вправо, получается хорошо кристаллизующийся эрготин, а из фракции, содержащей левовращающее вещество, после выпаривании и растворения остатка в минимально количестве бензола можно Получить с хорошим выходом основание эрготоксина в виде кристаллов.
Дигидроэрготоксин получается при каталитическими восстановлении 76134 эрготоксина, получаемый из спорыньи. Гидрирования производят в уксусной кислоте в присутствии катализатора Адамса-Шрайнера, Применяя давление 21 /s атм.
Смеси эрготамин - ацетон, эрготамин - бензол, эрготоксин - бензол можно анализировать таким же способом.
Сравнительная оценка активности двух других практически принципиальных эргоалкалоидов - эрготоксина и эрготамина показала отсутствие разницы в их действии на матку, но по токсическому действию, в частности - по способности вызывать гангрену гребня петуха, эрготоксин в 2 - 3 раза активнее эрготамина.
Склероции содержат сильнодействующие алкалоиды (производные лизергиновой кислоты - эргобазины, эрготоксины, эрготамины), применяемые в качестве лечебных средств. для получения ЭТИХ веществ рожь искусственно заражают спорыньи.
Цикл развития возбудителя спорыньи Claviceps purpurea. Склероций содержат сильнодействующие алкалоиды (производные лизергиновой кислоты - эргобазины, эрготоксины, эрготамины), применяемые в качестве лечебных средств. Для получения ЭТИХ веществ рожь искусственно заражают спорыньи.
Алкалоиды спорыньи подразделяются на несколько основных групп - группы эрготамина, эргометрина, эрготоксина и менее важную группу клавина.
В 1945 г. при тщательной фракционированной кристаллизации ди - (тг-толил) - /- тартрата эрготоксина последний разложен на эргокристин и два новых алкалоид - эргокорнин и эргокриптин, Которые подобно другим алкалоидам спорыньи являются правовращающих изомерами и способны превращаться в эргокорнинин и эргокриптинин. Псевдоэрготинин оказался эргокорнином, загрязненным эргокриптинином, а эрготинин - недостаточно чистым эргокристинином.
Гидергин выпускается в виде ампульного раствора, содержащего 00003 мг смеси метансульфонатов гидрированных алкалоидов группы эрготоксина в 1 мл.
Таким образом, мы видим, что в отличие от всех прочих известных алкалоидов в строение эрготоксина и его аналогов входят аминокислоты, Соединенные, по-видимому, по типу полипептидов. Этот тип является совершенно новым в химии алкалоидов, а именно: смешанным типом белкового алкалоид полипептидно-основного характера. Эрго-Тамино и эрготаминин дают при распаде аналогичные продукты. Наряду с лизергиновой кислотой получаются пролин и фенилаланин, но вместо изо бутироилмуравьиной кислоты получается ее низший гомолог - пировиноградная кислота, имеющая на два углеродных атома меньше. Таким образом, продукты распада всех четырех алкалоидов сходны между собой, а различие между ними заключается, по-видимому, в этой конечной кислоте. Интересно, что это небольшое различие сильно отражается на их фармакологических свойствах. Наиболее активным в фармакологическом отношении является эрготамин, а эрготоксин отличается нежелательными побочнымы действиями, несмотря на то, что разница в структуре в них незначительна.
Для оценки вегетативной регуляции сердечно-сосудистой деятельности В. Н. Тугаринова, С. В. Елисеева, Л. С.Андреева (1967) рекомендуют следующие функциональные пробы: нагрузка эрготоксином (блокирует а-адренорецепторы), атропином (блокирует М - холинорецепторы), прозерином (обладает антихолин-эстеразной активностью) и эфедрином (обладает антиаминооксидазной активностью) при введении под кожу.
Терапевтическая оценка эргоалкалоидов основана, главным образом, на их действии на матку, причем практическое применение в медицине имеют эрготамин, эрготоксин и эргометрин. Наиболее активным в этом отношении является эргометрин, який по способности вызывать сокращение матки примерно вдвое превосходит эрготоксин и эрготамин. Одновременно он в 3 - 4 раза менее токсичен, чем последние. Симпато-литический эффект в эргометрина выражен слабо. Из-за отсутствия сосудосуживающего действия он быть не может определяться по посинения гребня петуха; эргометрин также НЕ является антагонистом адреналина.
Сравнительная оценка активности двух других практически принципиальных эргоалкалоидов - эрготоксина и эрготамина показала отсутствие разницы в их действии на матку, но по токсическому действию, в частности - по способности вызывать гангрену гребня петуха, эрготоксин в 2 - 3 раза активнее эрготамина.
Помимо ЭТИХ препаратов, в которых используется активность всей суммы алкалоидов и других физиологически активных веществ, содержащихся в спорыньи, широко применяются также индивидуализированные алкалоиды спорыньи: тартрат эрготамина (Гинер-ген) Ш1; этансульфонат эрготоксина (часто Используемый в качестве стандарта активности алкалоидов спорыньи), эргометрин (эргоновин, эрготрат) - в виде малеата и гидракрилата.
Аналогичным способом удается разделение смеси эрготоксина и эрготинина; при этом из фракции, содержащей вещество, вращающее плоскость поляризации вправо, получается хорошо кристаллизующийся эрготин, а из фракции, содержащей левовращающее вещество, после выпаривании и растворения остатка в минимально количестве бензола можно Получить с хорошим выходом основание эрготоксина в виде кристаллов.
К физиологически активным алкалоидам относятся левовраща-ющие изомеры. Из них эрготоксин, эрготамин и эргоновин применяются в медицине. Алкалоиды спорыньи находят себя применение благодаря их действию на матку и кровеносные сосуды. В многочисленных препаратах используется активность всей суммы алкалоидов спорыньи. В число их входят и простые экстракты, как, например, официально принятый жидкий экстракт и неокрашенные препараты. Основным назначением их является стимуляция сокращений мышц матки, с целью прекращения послеродовых кровотечений, и инволюция всей матки.
Этим способом они разделили алкалоиды группы эрготоксина, эрготамина и гидрированные алкалоиды.
Принципиальная схема одной фазы линейного регулятора ЛР. Дигидроэрготоксин является значительно менее токсичным, чем негидрированный препарат. При внутривенно введении кроликам 632 LD50 составляет для эрготоксина 17 января мг /кг, а для ди-гидроэрготоксина 35 0 мг /кг.
Спутниками его являются а - и /S - т р у к с и-лины, циннамил кокаин и их производные: экгонин (XI) и бензоил-э к г о н и н, Которые находятся и в самых листьях кока вероятно как продукты превращения кокаина; из экгонина синтетически получают кокаин. Сочетание пиридинового ядра с индольным содержит главные физиологически действующие начала спорыньи - эрготоксин C35H41N5Oe и э р г о и-м и н CjaHajNsOj. Такое же сочетание содержит гармалин (XII), его спутник из степной руты (Peganum harmala), растущей в Астраханском и Туркестанским степях, применяется как средство против нек-рых форм гриппа и против малярии.
Эргоалкалоиды уже в малых дозах (0 2 - 0 5 MS) оказывают сильное действие на организм животных, суживая сосуды, вызывая усиление и ускорение ритмических сокращений матки и повышая ее тонус. Наиболее активным является эргометрин, який по способности сокращать матку примерно вдвое превосходит эрготоксин и эрготамин. Гидрированием эргоалкалоидов могут быть получены дигидроэргоалкзлоиды, Которые обладают выраженной способностью пониже кровяное давление.
Хроматографии па бумаге ЭТИХ продуктов гидролиза долгое время приходилось пользоваться для идентификации алкалоидов групп эрготоксина или эрготамина (Фостер и сотрудники), поскольку прямое определение было невозможным. Кош-тирж и сотрудники, а также Танака и Сугава 12]относилы алкалоиды к определенной группе (эрготоксина или рготамипа) по характеру выделенных кетокислот.
Терапевтическая оценка эргоалкалоидов основана, главным образом, на их действии на матку, причем практическое применение в медицине имеют эрготамин, эрготоксин и эргометрин. Наиболее активным в этом отношении является эргометрин, який по способности вызывать сокращение матки примерно вдвое превосходит эрготоксин и эрготамин. Одновременно он в 3 - 4 раза менее токсичен, чем последние. Симпато-литический эффект в эргометрина выражен слабо. Из-за отсутствия сосудосуживающего действия он быть не может определяться по посинения гребня петуха; эргометрин также НЕ является антагонистом адреналина.
Последняя пара водорастворимых оснований оказалась гидроксипропиламидамы лизергиновой и изолизергиновой кислот соответственно. Позднее Stoll подразделила высокоактивный природные эргоалкалоиды на четыре группы: эрготамина, включающую эрготамин, эрготаминин, эргозин и эргозинин; эрготоксина, включающую эргокристин, эргокристинин, эргокриптин, эргокриптинин, эргокорнин, эрго-корнинин; эргостина, включающую эргостин и эргостинин; эргометр на, включающую эргометрин и эргометринин. Практический интерес представляют также C.
Среди них встречаются антагонисты адреналина, серотонина, ингибиторы пролактина. Эргоновин (в виде соли малеиновой к-ты) останавливает послеродовые кровотечения. Эрготоксин - смесь эргокристина, эргокорнина и эргокриптина - обладает сильным симпа-толитич. Дигидроэрготоксин - смесь соответствующих 10 сентября-дигидропроизводных - применяется при лечении сосудистых заболеваний.
Применение спорыньи в медицине в качестве маточного кровоостанавливающего средства было известно уже давно. Исследованием действующих веществ спорыньи занимались Многочисленные авторы (Драген-дорф, Коберт, Якоби и др.), Но выделение индивидуального алкалоид - эрготинина - осуществлено лишь в 1875 г. Танрэ. В 1906 г. был изолированом второй кристаллический алкалоид - эрготоксин, а в 1918 г. еще два - эрготамин и эрготаминин. В последующем из спорыньи было выделено еще несколько алкалоидов: псевдоэрготинин, эргоклавин, эргобазин, эрго-метрин, эргостетрин и эрготоцин. После точного сравнения свойств ЭТИХ алкалоидов оказалось, что они идентичны и отличаются различной степенью чистоты.
Что касается алкалоидов, то одни только алкалоиды спорыньи добывают из микроорганизма. Хотя в настоящее время склероции спорыньи (Secale cornutum получают главным образом путем искусственного заражения ржи возбудителем спорыньи (Claviceps purpurea), Глубинная культура определенных штаммов Claviceps paspali тоже начинает вызывать интерес с экономической точки зрения. Алкалоиды спорыньи, производные лизергиновой кислоты (эрготамин, эрготоксин), применяются при лечении сосудистых заболеваний и мигрени, а также известны как галлюциногены.
Эргоновин (эрготрат, эргометрин) выпускается в двух видах, а именно, малеата эргоновина и гидракрилата эргоновина (эрго-трат Н) в таблетках для внутреннего потребления, а также в ампулах со стерильными раствором для внутривенных и внутримышечных инъекций. Свободное основание, эргоновин, хорошо растворимы в воде. Оно действует на матку в меньших дозах, чем эрготамин или эрготоксин и менее токсично, чем эти алкалоиды.
Хроматографии па бумаге ЭТИХ продуктов гидролиза долгое время приходилось пользоваться для идентификации алкалоидов групп эрготоксина или эрготамина (Фостер и сотрудники), поскольку прямое определение было невозможным. Кош-тирж и сотрудники, а также Танака и Сугава 12]относилы алкалоиды к определенной группе (эрготоксина или рготамипа) по характеру выделенных кетокислот.
Выделенной основание экстрагируют эфиром, из экстракта отгоняют эфир и остаток растворяют в спирте. Количество взятого к анализу дигидроэрготоксин быть не должно превышать 20т, так как в противном случае образуются на хроматограмме хвосты. Полученную хроматограмму наблюдают в УФ-свете, причем пятно негидрированного эрготоксина (R, 057 или при заменетолуола бензолом - 078) характеризуется фиалково-синей флуоресценцией. Впоследствии на хроматограмму наносят реактив Вазицкого, який окрашивает пятно дигидроэрготоксин (а также и эрготоксина) в красновато-лиловый цвет, быстро переходящий в синий. Интенсивность окраски повышается при хранении хроматограммы на воздухе (16 - 20 час. Указанный метод позволяет наряду с 107 дигидроэрготоксин определить 1т негидрированного эрготоксина. Остаток обрабатывают 4 порциями воды (532 и 2 мл), полученный раствор экстрагируют 3 порциями по 5 мл и 2 порциями 3 мл хлороформа для удаления соответствующих алкалоидов. К 10 ил полученного раствора прибавляют 1 мл 20 -ной серной кислоты, 2 мл 2% - ного раствора соли Рейнеке и смесь выдерживают около 18 часов в холодильнике. Осадок рейнекаты отфильтровывают через фильтр G-3 Промывают 3 порциями ледяной воды по 2 мл и растворяют в 5 мл ацетона. Метод может быть применена для определения Иохимбин в присутствии атропина, эрготоксина, папаверина и люминала. В присутствии последних двух препаратов смесь сначала обрабатывают многократно водой, хлороформом и спиртом, после чего производят гидролиз спиртового раствора.
Кристаллический эрготоксин C35H39O5N5 выделяется из смеси ал. Смесь алкалоидов в количестве 1 г, растворенную в 50 мл хлороформа, пропускают через колонку хроматограммы-фпрующей Оклей алюминия. Следующая фракция содержит также правовращающие вещества. Остаток от высушивания этой фракции при комнатной температуре, перекристаллизованный из бензола, является чистым основанием эрготоксина.
Кристаллический эрготоксин C35H39O5N5 выделяется из смеси ал калоидов следующим способом. Смесь алкалоидов в количестве 1 г, растворенную в 50 мл хлороформа, пропускают через колонку хроматограммы-фирующей окиси алюминия. Следующая фракция содержит также правовращающие вещества. Остаток от высушивания этой фракции при комнатной температуре, перекристаллизованный из бензола, является чистым основанием эрготоксина.
Что касается состава и строения ЭТИХ алкалоидов, то здесь внесли ясность то же американские ученые Джекоби и Крейг. Состав ЭТИХ алкалоидов выражается формулой, которая значительно проще, чем в ранее открытых алкалоидов. Джекоб и Крейг выделил алкалоид, який они считают идентичным с так называемым эргобазином штоле. Подвергая это вещество гидролизу, они получили ту же самую лизергиновую кислоту, как и при гидролиза эрготоксина и его аналогов. Эта кислота является характерной для всей этой группы алкалоидов. По-видимому, она же и является носительницей основных фармакологических свойств ЭТИХ веществ.
Бриндл и сотрудники исследовавшему их разделение на бумагах, пропитанных буферным растворами с различными значениями рН при этом, однако, алкалоиды давали растянутый пятна и плохо отделялись друг от друга. Тужон и Ваштаг[2]пользовались, например, системой толуол - Петрол-ный эфир - метанол, в которой отделялись лизергиновая кислота, эргоба-зин, эрготамин и эргозин, но алкалоиды группы эрготоксина (право-и левовращающие) перемещались в виде одного пятна.
Выделенной основание экстрагируют эфиром, из экстракта отгоняют эфир и остаток растворяют в спирте. Количество взятого к анализу дигидроэрготоксин быть не должно превышать 20т, так как в противном случае образуются на хроматограмме хвосты. Полученную хроматограмму наблюдают в УФ-свете, причем пятно негидрированного эрготоксина (R, 057 или при заменетолуола бензолом - 078) характеризуется фиалково-синей флуоресценцией. Впоследствии на хроматограмму наносят реактив Вазицкого, який окрашивает пятно дигидроэрготоксин (а также и эрготоксина) в красновато-лиловый цвет, быстро переходящий в синий. Интенсивность окраски повышается при хранении хроматограммы на воздухе (16 - 20 час. Указанный метод позволяет наряду с 107 дигидроэрготоксин определить 1т негидрированного эрготоксина. Таким образом, мы видим, что в отличие от всех прочих известных алкалоидов в строение эрготоксина и его аналогов входят аминокислоты , Соединенные, по-видимому, по типу полипептидов. Этот тип является совершенно новым в химии алкалоидов, а именно: смешанным типом белкового алкалоид полипептидно-основного характера. Эрго-Тамино и эрготаминин дают при распаде аналогичные продукты. Наряду с лизергиновой кислотой получаются пролин и фенилаланин, но вместо изо бутироилмуравьиной кислоты получается ее низший гомолог - пировиноградная кислота, имеющая на два углеродных атома меньше. Таким образом, продукты распада всех четырех алкалоидов сходны между собой, а различие между ними заключается, по-видимому, в этой конечной кислоте. Интересно , что это небольшое различие сильно отражается на их фармакологических свойствах. Наиболее активным в фармакологическом отношении является эрготамин, а эрготоксин отличается нежелательными побочнымы действиями, несмотря на то, что разница в структуре в них незначительна.
Выделенной основание экстрагируют эфиром, из экстракта отгоняют эфир и остаток растворяют в спирте. Количество взятого к анализу дигидроэрготоксин быть не должно превышать 20т, так как в противном случае образуются на хроматограмме хвосты. Полученную хроматограмму наблюдают в УФ-свете, причем пятно негидрированного эрготоксина (R, 057 или при заменетолуола бензолом - 078) характеризуется фиалково-синей флуоресценцией. Впоследствии на хроматограмму наносят реактив Вазицкого, який окрашивает пятно дигидроэрготоксин (а также и эрготоксина) в красновато-лиловый цвет, быстро переходящий в синий. Интенсивность окраски повышается при хранении хроматограммы на воздухе (16 - 20 час. Указанный метод позволяет наряду с 107 дигидроэрготоксин определить 1т негидрированного эрготоксина. .